2023年6月10日

  继国家药监局发布了6类药品纳入麻醉、管理!7月1日起实施,2023年4月21日,为加强品、和药品类易制毒化学品的生产质量管理,明确特殊药品生产的安全管理技术要求,国家药监局审核查验中心发布了《品、和药品类易制毒化学品生产质量管理指导原则  (征求意见稿)》,征求意见截止2023年5月9日。

  特殊药品上市许可持有人(含原料药登记人)和生产企业的原料采购、生产管理、质量控制与质量保证、储存、运输、召回、销售、废弃物及特殊活性物质处理等生产全过程应当符合国家相关规定和《药品生产质量管理规范》及附录要求,其中涉及特殊药品特别要求的,还应符合本指导原则要求。

  企业所有承担安全管理职责和直接接触特殊药品、特殊活性物质的人员,应定期参加安全培训,经考核合格上岗。

  企业应当为所有承担安全管理职责和直接接触特殊药品、特殊活性物质的人员建立安全管理档案,每年应对档案内容进行复核。

  特殊药品的生产可采取专用生产线、关键设备专用、多产品共线或共用设备、阶段性生产等多种方式。

  需使用药品类易制毒化学品的,应根据所在地省级药品监督管理部门下发的购用证明购用,购用证明有效期为3个月,只能在有效期内一次使用。

  品、第一类和药品类易制毒化学品专柜应当使用保险柜,第二类专柜应当具有防盗措施。专库和专柜应当实行双人双锁管理。钥匙应当有领取记录,密码应当定期更新或确认。

  为加强品、和药品类易制毒化学品(以下简称“特殊药品”)的生产质量管理,明确特殊药品生产的安全管理技术要求,国家药监局特殊药品检查中心起草了《品、和药品类易制毒化学品生产质量管理指导原则》。

  现向社会公开征求意见,请于2023年5月9日前通过电子邮箱反馈,邮件标题请注明“《品、和药品类易制毒化学品生产质量管理指导原则》意见反馈”。

  品、和药品类易制毒化学品生产质量管理指导原则  (征求意见稿)

  第一条(目的)为加强品、和药品类易制毒化学品的生产质量管理,明确特殊药品生产的安全管理技术要求,依据《品和管理条例》《药品类易制毒化学品管理办法》《品和生产管理办法(试行)》《品和运输管理办法》等法律法规,制定本指导原则。

  第二条(定义)本指导原则所指特殊药品为依据《品和管理条例》《药品类易制毒化学品管理办法》列入品种目录的品种。

  第三条(适用范围)特殊药品上市许可持有人(含原料药登记人)和生产企业的原料采购、生产管理、质量控制与质量保证、储存、运输、召回、销售、废弃物及特殊活性物质处理等生产全过程应当符合国家相关规定和《药品生产质量管理规范》及附录要求,其中涉及特殊药品特别要求的,还应符合本指导原则要求。

  第四条(扩展范围)以特殊药品为原料生产普通药品的,其涉及特殊药品的采购、运输、使用、储存、检验等环节的安全管理,参照本指导原则执行。

  第五条(安全管理体系)企业应当建立特殊药品安全管理体系。依据风险管理原则,结合所生产特殊药品的特点和管理级别,配备适宜的人员和符合要求的厂房设施、设备,并制定相应的管理制度,加强特殊药品生产全过程的安全管理,防止特殊药品和特殊活性物质丢失或流入非法渠道。

  第六条(安全管理目标)企业应建立安全管理目标,将安全管理的所有要求,系统地贯彻到特殊药品生产全过程中,确保安全管理体系有效运行。

  (一)设立专门的机构或明确相应的机构负责安全管理,配备足够的、有适当资质并经培训考核合格的安全管理人员,明确规定安全管理机构和人员的职责;

  (二)厂房设施和设备应当符合特殊药品安全管理要求,能够最大限度地降低安全风险;

  (三)建立与特殊药品安全管理级别相适应的安全管理制度,同时建立完整的文件体系,以保证安全管理体系有效运行;

  第八条(企业法定代表人职责)企业法定代表人是特殊药品安全管理第一责任人,应组织建立特殊药品安全管理体系,层层落实安全管理责任,确保实现既定的安全管理目标。

  第九条(安全管理负责人设置、资质和主要职责)企业应设立专人或在高层管理人员中指定为安全管理负责人。安全管理负责人应当至少具有本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),至少有三年药品生产或管理经验,接受过与所生产特殊药品相关的专业知识培训,熟悉特殊药品和禁毒有关法律法规,确保特殊药品的生产全过程均符合安全管理要求。安全管理负责人主要职责应包括:

  (三)确保所有相关人员都经过特殊药品和禁毒有关法律法规及相关知识上岗前培训和继续教育培训,并根据实际需要调整培训内容;

  (五)负责产品放行前的安全管理审核,确保放行产品的安全管理符合国家相关规定和本指导原则要求;

  (三)负责对供应商和购买方的合法资质、以及供应商销售人员、购买方采购人员的身份证明进行审核;

  (四)对安全管理人员和直接接触特殊药品人员进行资质审核,签订安全管理责任书;

  (十一)组织实施安全管理体系的自检,并对安全风险管理措施的有效性进行评估。

  第十一条(安全管理有关机构人员配备要求)安全管理机构和负责特殊药品生产全过程的相应部门应当配备足够的、经培训考核合格的安全管理人员,并承担相应的安全管理职责。

  第十二条(非独立安全管理有关机构人员配备要求)不具备条件单独设置安全管理机构的,可以指定相关机构履行安全管理机构职责,但应当在该机构中配备至少一名专职人员负责组织协调与安全管理有关的活动。

  第十三条(安全管理人员和直接接触特殊药品人员资质要求)企业所有承担安全管理职责的人员、直接接触特殊药品和特殊活性物质的人员应经过培训考核合格,具有与所生产特殊药品相关的安全管理知识和专业知识,熟悉特殊药品和禁毒有关法律法规,并不得有违反特殊药品和禁毒有关法律法规及药物滥用的行为。

  第十四条(人员档案)企业应当为所有承担安全管理职责和直接接触特殊药品、特殊活性物质的人员建立安全管理档案,每年应对档案内容进行复核。人员安全管理档案至少应包括以下内容:

  (一)人员基本情况、固定住所和家庭详细地址、两种以上的通讯方式(电话、邮件等)及身份证复印件;

  第十五条(培训要求)企业所有承担安全管理职责和直接接触特殊药品、特殊活性物质的人员,应定期参加安全培训,经考核合格上岗。

  (一)企业的高层管理人员以及指定的安全管理负责人应当定期参加政府部门或行业协会开展(由国家组织的)的安全管理培训。

  (二)培训计划和方案应由安全管理负责人审核或批准。培训内容应当与岗位要求相适应,涵盖特殊药品和禁毒有关法律法规、与所生产特殊药品相关的安全管理知识、专业知识和禁毒知识。

  (三)直接接触特殊药品、特殊活性物质的人员还应接受专门的职业健康和安全防护知识培训。

  第十六条(基本要求)特殊药品的生产厂房、仓库、质量控制实验室及其设施设备,应当符合安全管理要求,能最大限度地降低损耗,确保特殊药品的安全生产和储存。

  第十七条(共用生产设施和设备的风险控制要求)特殊药品的生产可采取专用生产线、关键设备专用、多产品共线或共用设备、阶段性生产等多种方式。安全管理机构应根据安全管理风险和潜在的污染和交叉污染风险,对生产条件进行风险评估,以确认不会对其他特殊药品或普通药品的生产和质量产生不利影响,不会降低特殊药品的安全管理要求,并形成相应报告。

  (一)产品特性、预定用途、安全管理分级、不同生产阶段的工艺要求与安全管理特点,共线生产或共用设备不得降低特殊药品安全管理措施的有效性。

  (二)共用设施设备应考虑清洁有效性及职业安全与健康防护等因素,共用设备的清洗应当能确保控制交叉污染的风险,可运用基于健康的限度(如PDE值)允许日接触剂量等方法进行风险识别。

  (三)含有特殊活性物质的废气、废液、废物处理应当符合环境安全和职业健康安全有关标准。

  (四)在共线生产过程中,应增加有效的安全管理措施,避免特殊药品和其他药品的混淆和差错导致的污染和交叉污染,采取相应的控制措施(例如上锁管理、清场管理等),采用合理有效的措施区分隔离特殊药品和其他药品。

  第十八条(安全防护要求)特殊药品生产过程中应当采用适当的设施设备,确保生产操作区域符合职业健康与安全防护的要求,并有适宜的人员防护措施。

  第十九条(安全监控设施设置要求)企业应当根据特殊药品生产安全风险防控的需要配备相应的视频监控系统、防盗报警装置和门禁授权管理系统等。对涉及特殊药品的操作、储存和转运等环节实施监控:

  (一)生产品、第一类以及使用品、第一类生产普通药品的企业,应当设立监控中心(室),统一管理监控系统与防火防盗自动报警设施。

  监控设施应当覆盖生产厂房外围、生产区域(含人员出入口)、特殊药品及特殊活性物质储存场所等区域。关键生产岗位、仓库和样品储存场所内部及其出入口等关键区域应监控全覆盖,根据安全管理需要设置监控画面异动预警功能。

  (二)生产品、第一类以及使用品、第一类生产普通药品的企业的药品生产区域及仓库存储区域应当安装门禁管理系统,根据需要分区域授权管理,并定期核实受权人员信息。

  (三)生产第二类以及使用第二类、药品类易制毒化学品生产普通药品的企业,应当在关键生产产岗位、仓库和样品储存场所内部及其出入口等关键区域安装监控。

  (四)企业应建立特殊药品安全监控设施故障和异常处理机制,按既定预案进行应急处理,确保特殊药品安全。

  第二十条(安全监控设施管理要求)企业应当确保所有门禁、监控、报警等安防设施经过确认并正常稳定运行。监控探头和报警装置应当依据不同监控点的安全风险分级管理,安防设施应定期检查并有记录,记录内容至少包括:

  第二十一条(基本要求)企业应当加强特殊药品生产计划和购买(需用)计划管理,注重监测市场需求变化,以需定产,合理申报生产(需用)计划,不得超计划生产和购用。

  第二十二条(计划申报)品、第一类和第二类原料药定点生产企业以及使用品、第一类为原料生产普通药品的企业,应当于每年10月底前向所在地省级药品监督管理部门报送下一年度原料药生产计划和品、第一类需用计划。

  因生产需要使用第二类原料药的企业(非药品生产企业使用除外),应当根据市场需求拟定下一年度原料药需用计划(第二类制剂生产企业还应当拟定下一年度第二类制剂生产计划),于每年11月底前报所在地省级药品监督管理部门。

  如需调整本年度生产计划和需用计划,企业应当于每年5月底前向所在地省级药品监督管理部门提出申请。

  第二十三条(生产计划)生产品和第一类原料药以及制剂、第二类原料药的,应按照国家药品监督管理部门下达的生产计划组织生产。生产第二类制剂的,应按照所在地省级药品监督管理部门备案的生产计划组织生产。

  第二十四条(需用计划)需使用品及第一类原料的,应按照国务院药品监督管理部门下达的需用计划购用。需使用第二类原料药的,应根据所在地省级药品监督管理部门备案的需用计划购用。

  需使用药品类易制毒化学品的,应根据所在地省级药品监督管理部门下发的购用证明购用,购用证明有效期为3个月,只能在有效期内一次使用。

  第二十五条(基本要求)企业开展特殊药品生产质量管理活动应当遵守相关基本管理要求:

  (一)国家对特殊药品实行定点生产制度,从事品、第一类生产以及第二类原料药生产的企业,由国务院药品监督管理部门批准;从事第二类制剂生产的企业,由所在地省级药品监督管理部门批准。药品类易制毒化学品的药品生产企业,应当依照规定取得所生产的药品类易制毒化学品的生产范围。

  (三)品和生产企业应当严格按照年度生产计划安排生产,并依照规定向药品监督管理部门报告生产情况。

  (四)特殊药品的生产应当坚持“领料不停产、停产不领料”的原则,生产过程中应当对原料、中间产品、半成品和成品严格管理。

  (五)应尽可能采用自动化、信息化技术进行安全管理,并确保使用的设施设备处于经验证的运行状态。

  第二十六条(特殊药品生产的安全条件确认)企业应当基于特殊药品的生产安全管控风险,定期对特殊药品生产的安全条件进行确认。确认内容至少包括:

  (一)对参与特殊药品生产活动的人员资质情况进行检查,并组织进行安全管理要求的培训考核。

  (二)对安防设施及系统的运行情况进行检查,如门禁系统、监控系统、报警系统等。

  (三)对特殊药品管理制度、专用账册以及生产区域的设备设施(如专柜专库)等进行检查。

  第二十七条(专用账册)企业应对特殊药品建立真实、可靠和完整的专用账册,涵盖特殊药品计划管理、出入库、储存、中间产品暂存、检验和生产的物料交接、留样、废弃物和特殊活性物质处理等环节。

  专用账册应做到账物相符,应当有明显标识与其他记录区分。品和批生产、检验记录和专用账册保存至药品有效期后至少5年,药品类易制毒化学品批生产、检验记录和专用账册保存至药品有效期后至少2年。如采用电子记录或台账,应能体现实际操作中的安全管理要求。

  第二十八条(领发料管理)特殊药品原料的领发严格执行双人交接制度。车间应按需领料,仓库凭专用单据办理发料手续,领发料交接双方签名。领料后用应密闭转运,车间接收后双人双锁管理,交接和转运过程应落实安全管理监督措施。

  第二十九条(生产过程管理)企业应加强特殊药品的生产过程管理,主要包括以下几方面:

  (一)(生产操作要求)必须同时2人以上方可进入生产车间操作,不允许1人单独上岗操作。生产工序交接应当实行2人复核制。关键生产步骤应有实时监控。

  (二)(交接管理)生产车间各工序之间中间产品的交接以及成品入库交接,应当严格执行双人交接制度。交接和转运过程,应有适当的安全管理监督措施。

  (三)(物料平衡)企业应当基于特殊药品的生产工艺和安全管理风险,制定严格的物料平衡管理标准。每批产品均应从原料领料、投料、生产、成品入库等全过程核定物料平衡,确保符合设定的限度。如有差异,必须查明原因,确认无潜在的质量安全风险后,方可放行。

  (四)(溶剂回收、重新加工和返工)企业应严格控制特殊药品的溶剂回收、重新加工和返工行为,必须在不影响产品质量、符合相应质量标准、经药品监督管理部门批准的前提下进行,并应当有相应记录。

  第三十条(检验管理)企业应当建立特殊药品的取样、留样、发样、退样管理制度,配备安全管理人员负责样品(包括检验样品、留样、持续稳定性考察样品)及标准品和对照品管理。样品及标准品、对照品管理应符合以下要求:

  (一)(样品取样)取样人员要严格履行领取登记手续,按需取样,精确称重或计数并记录。

  (二)(样品转运及登记)样品应密闭转运,对转运过程进行安全监督,在实验室登记应由交接双方签字,样品存放在专柜或专库中,加锁管理。

  (三)(样品检验)检验人员应当及时检验,一般要求在取样或领取样品的当日完成检验,检验全过程应严格落实现场监督,应当有视频监控系统覆盖关键操作过程。每批样品检验结束后应进行样品平衡计算,并将检验用量明细表附在检验记录中。当天不能完成检验或者检验完成后有剩余样品的,应当退回发样部门。退回的样品要称重或计数,并登记消耗和退回的数量,由交接双方签字。

  (四)(检验样品管理)样品及标准品、对照品应存放在专柜或专库中。出入库双人交接复核,并落实安全管理监督措施。建立专用账册,做到账物相符,专用账册记录内容至少应当包括:名称、批号、规格、数量、来源,取样日期(标准品或对照品购进日期)、使用数量及领用日期、用途、退回数量及退回日期、交接双方及安全管理员签字等。

  检验过程中样品需要在岗位暂存的,品、第一类和药品类易制毒化学品样品应当设立专用保险柜,第二类样品应设立专柜并有适当的安全管理措施。

  (五)(重新取样)因检验结果超标或检验失误等原因需重新取样或领取样品的,应当经质量管理负责人和安全管理负责人共同批准。重新取样或领取样品应当在专用账册中记录,并注明理由。

  (六)(剩余样品及检验废弃物管理)含特殊药品的检验剩余样品、到期后的留样、持续稳定性考察剩余样品及检验过程中产生的残渣废液应按本指导原则第十章的废弃物管理要求进行处理。

  第三十一条(异常情况处理)企业应当建立特殊药品异常情况紧急处理预案。发生特殊药品洒落、跑料、混料或污染等异常情况,应由安全管理人员对现场情况进行确认,并报告安全管理机构,必要时上报药品监督管理部门。异常情况的处置及流失风险评估应有书面记录。

  第三十二条(安全管理审核)每批产品放行前应完成安全管理审核,确保该批产品的以下内容符合安全管理要求:

  第三十三条(安全管理数据回顾分析)企业应当建立安全管理数据回顾分析制度,每年对特殊药品生产全过程的安全管理数据进行回顾分析,并形成报告。

  (一)安全管理人员资质审核及变更情况,特别是违反特殊药品和禁毒有关法律法规以及药物滥用情况;

  (二)厂房设施和设备,特别是监控设施和联网报警装置维护、更新及确认情况;

  (九)未经授权或批准擅自进入特殊药品相关生产区、仓储区和质量控制区等关键区域的处理情况;

  第三十四条(追溯管理)企业应当建立信息化追溯管理制度,保证特殊药品追溯数据真实、准确、完整、不可篡改和可追溯;应通过国家规定的药品追溯系统及时报送特殊药品的采购、生产、使用、销售和库存等数据。

  特殊药品追溯数据记录和凭证保存期限应不少于5年,企业应确保追溯数据安全保存、防止数据泄露。

  第三十五条(供应商管理)以特殊药品为原料的药品生产企业,应当建立供应商评估和标准操作规程。企业应对供应商进行评估,对其质量体系和安全管理体系进行现场审计,并建立质量档案,档案内容应当包括:

  (二)原料的批准证明文件,未实施批准文号管理的特殊药品的合法来源的证明文件;

  (三)供应商法定代表人、企业负责人、销售人员及其联系方式,销售人员身份证明复印件及法定代表人委托书原件;

  (四)与供应商签订的质量保证协议,明确双方在特殊药品采购、销售和运输环节的质量责任和安全管理责任;

  (一)采购品和第一类应当向所在地省级药品监督管理部门报送年度需求计划,由省级药品监督管理部门汇总报国务院药品监督管理部门批准后,向定点生产企业购买。

  (二)采购第二类应当按照所在地省级药品监督管理部门备案的需求计划,向定点批发企业或者定点生产企业购买。

  (三)采购药品类易制毒化学品应当按照省级药品监督管理部门下发的购用证明,向具备法定资质的供应商购买。

  (四)进口采购应当按照国务院药品监督管理部门批准的进口许可证,向国外具备资质的供应商购买。

  (五)采购品和的标准品、对照品用于生产质量检测,应当经所在地省级药品监督管理部门批准,向国务院药品监督管理部门批准的单位购买。

  采购药品类易制毒化学品的标准品、对照品用于生产质量检测,可豁免办理购用证明,向具备资质的供应商购买。

  第三十八条(特殊药品接收)企业应当建立特殊药品的接收操作规程。核实运输方式是否符合要求,是否按照国家有关规定取得运输或邮寄证明等行政许可证件,检查包装的完整性和密封性,并对照随货同行单(票)核对特殊药品名称、数量,做到票、账、货相符,双人接收并有记录。

  第三十九条(购买方资格审核)企业应当建立特殊药品购买方资格审核操作规程,不得超购用证明(或需用计划)销售。对购买方资格审核,建立购买方资质档案,档案内容应当包括:

  (二)购买方法定代表人、主管特殊药品负责人、采购人员及其联系方式,采购人员的身份证明复印件及法定代表人委托书原件;

  (四)与购买方签订的质量保证协议,明确双方在特殊药品采购、销售和运输环节的质量责任和安全管理责任。

  (五)药品类易制毒化学品的购买方档案中还应当包括:购用证明或者品调拨单原件,销售记录及核实情况记录。

  第四十一条(运输管理)企业托运、承运和自行运输特殊药品,应当采取安全保障措施,防止特殊药品在运输过程中被盗、被抢和丢失。发运活动应符合以下要求:

  (一)确保送达购买方许可证核定的地址,交货双方应当现场核对,确保准确交付。

  (二)应当对承运单位运输条件以及质量和安全管理体系进行评估,签订运输协议,明确运输质量责任和安全管理要求。

  (三)建立发运记录,记录内容至少应当包括:药品信息(品名、规格、批号、数量)、客户信息(名称、地址、联系方式)、承运单位、运输方式(包括航班号、车次或车牌号等)、发货日期、交货日期、购买方盖章或收货人员签字的送达回执等。

  (四)托运或者自行运输品和第一类的单位,应当向药品监督管理部门申请领取运输证明,运输证明有效期为一年(不跨年度),应当由专人保管,不得涂改、转让和转借。

  通过水路运输应当由专人负责押运,道路运输必须采用封闭式车辆,中途不应停车过夜。应建立药品押运管理制度,确保运输安全和准确交付,运输工具应安装监控系统。

  通过铁路、航空等方式运输时,应尽量缩短货物在途时间,并采取相应的安全措施。

  (五)品和邮寄应通过各省级邮政主管部门指定符合安全保障条件的邮政营业机构收寄,该邮政营业机构应在省级药品监督管理部门和国家邮政局备案。

  寄件单位应事先向药品监督管理部门申请办理准予邮寄证明,邮寄证明一证一次有效。

  第四十二条(基本要求)企业应配备符合规定的贮存条件和设施设备,并建立相应管理制度,确保特殊药品的储存安全。

  (一)品、第一类、药品类易制毒化学品专用仓库必须位于库区建筑群之内,不靠厂区外墙,仓库整体为钢筋混凝土结构,具有抗撞击能力,入口采用钢制保险库门。仓库应当安装自动报警系统,并与公安部门报警系统联网。

  (二)第二类原料药以及制剂应当在药品库中设立独立的专库存放。专库应当设有防盗设施并安装报警装置。

  (三)品、第一类和药品类易制毒化学品专柜应当使用保险柜,第二类专柜应当具有防盗措施。专库和专柜应当实行双人双锁管理。钥匙应当有领取记录,密码应当定期更新或确认。

  第四十四条(过程管理)应当配备专人负责储存管理,入库双人验收,出库双人复核,并落实安全管理监督措施。建立专用账册,做到账物相符,专用账册记录内容至少应当包括:特殊药品名称、批号、规格、数量、出入库日期等关键信息。

  第四十五条(暂存管理)特殊药品的原料和成品应及时入库,减少生产过程中在车间暂存;原料和中间产品在生产过程中需要在车间暂存的,应采取严格的安全管理措施,设立专用暂存库(柜),建立专用账册等。

  第四十六条(退回和召回管理)企业应当制定特殊药品退回和召回操作规程,并定期对该规程的有效性进行评估。

  药品类易制毒化学品单方制剂退回原供货单位的,应按国家规定向所在地和原供货单位的药品监督管理部门备案及报告。

  第四十七条(废弃物管理)企业应当对废弃的特殊药品(包括研发试制、生产检验、销售退回或召回等环节产生)以及特殊活性物质实行严格管理。

  (一)废弃的特殊药品经安全管理负责人审核批准后,向所在地省级药品监督管理部门提出申请并在其监督下销毁。

  (二)废弃的特殊活性物质经安全管理负责人审核批准后,自行处理或交由有资质的单位及时处理或销毁。

  第四十八条(安全检查制度)企业应当配备足够的保卫人员和物防设施,建立安全检查制度,外来人员和车辆出入应事先取得安全管理机构的批准;应对出入特殊药品相关生产区、仓储区和质量控制区的人员、物品和车辆进行安全检查,并有记录。

  第四十九条(应急管理)企业应当制定特殊药品安全事件处置预案,预案应涉及特殊药品治安和运输安全事件等。

  发现特殊药品被盗、被抢、丢失或者其他流入非法渠道的情形,企业应当立即开展调查并采取必要的控制措施,并按照国家有关规定报告所在地省级药品监督管理部门和公安机关。

  指生产检验过程中使用或产生的特殊药品之外的具有活性的物质,以及含有上述物质或特殊药品的残渣残液等。

  指在特殊药品生产全过程中,发生的特殊药品和特殊活性物质被盗、被抢、丢失或流入非法渠道的突发事件。

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